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潘多拉唑的药理作用与临床应用

医生在线网 2007/03/05 来源:医生在线

潘多拉唑的药理作用与临床应用
世界华人消化杂志 1998年第1期第6卷 文献综述
作者:林万隆1 周汉高1 潘伯荣2
单位:1上海市北医院内科 上海市 200435;2第四军医大学621楼12室 陕西省西安市 710033
关键词:苯咪唑类/治疗应用;亚砜类/治疗应用;食管炎,消化性/药物疗法;消化性溃疡/药物疗法;螺杆菌感染/药物疗法;螺杆菌,幽门
  Subject headings benzimidazoles/therapeutic use; sulfoxides/therapeutic
  use; esophagitis, peptic /drug therapy; peptic ulcer/drug therapy; helicobacter
  infections/drug therapy; helicobacter pylori
  中国图书资料分类号 R 573
  1983年第一代质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)奥美拉唑(Omeprazole,
  ome)应用于临床,并取得了公认的疗效.随后日本研制了第二代PPI兰索拉唑(Lansoprazole, Lan). 目前,PPI的研制已进入第三代,其代表性药物潘多拉唑(pantoprazole, Pan)在国外已较普遍地应用于临床.为此,作者通过阅读近期主要文献,对其药物动力学、作用机制、临床应用及不良反应进行综述。
  
  1 基础研究
  1.1
药动学 Pan肠衣片口服生物利用率为77%,且不受剂量及食物的影响。以
  40mg,po, 1次/d为例,Cmax为2.5mg/L,tmax=2h~3h,Auc=5mg×h/L。Pan口服及静注药动学呈线性变化。98%的Pan与血浆蛋白结合,总的血清廓清率为0.11/(h·kg),
  t1/2=1.1h. T1/2、廓清率、分布容积不受剂量影响. Pan主要在肝脏代谢,在其吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合。口服药80%代谢产物经尿排出,剩余代谢物经胆汁分泌入肠道由粪便排出。故肾功能不全不影响Pan药代动力学参数.严重肝硬变则降低药物代谢,延长T1/2至72h~9h。患者年龄对药物影响轻微. pan不与肝细胞色素P450酶相互作用,故不影响许多药物在肝脏代谢[1]
  1.2 作用机制 Pan系H+-K+-ATP酶抑制剂,与Ome及Lan相似,都具有一个苯咪唑和吡啶环组成的核心,在pH极低的壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次磺酰胺,后者与膜表面H+-K+-ATP酶第5,第6节段的半胱氨酸作用,形成酶的抑制性复合物而使之失活[2]. Pan可抑制94%的H+-K+-ATP酶活性[3].有研究显示pH为5.0时Ome抑酸作用强于Pan,而pH为 3.0时两者相同,提示Pan在pH值较低环境中是一种***抑酸剂,而pH值较高环境中比Ome稳定性更佳[4]
  
  2 临床应用
  2.1
反流性食管炎(reflux esophagitis, RE) RE系胃内容物反流入食管损伤食管鳞状上皮所致. Koop et al[5]分别用Pan,雷尼替丁(ranitidine, Ran)治疗249例Ⅱ~Ⅲ级 (Savary-Miller分级)的RE. pan 40mg, 1次/d,po,Ran 150mg,2次/d,po. 4wk和8wk时完全缓解率Pan组为 69%和82%, Ran组为57%和67%(P值分别为0.054和<0.01)。
  而烧心、反酸等症状缓解率Pan组也明显优于Ran组。Corinaldesi et al[6]对比了Pan和Ome治疗Ⅱ~Ⅲ级RE的疗效. Pan 40mg,1次/d,po;Ome 20mg,1次/d, po. 4wk时内镜下证实的治愈率Pan组为 78.6%;Ome组为79%。8wk时分别为94%和91.4%(4、
  8wk时P值均>0.05).两组症状均迅速缓解,缓解所需时间也无统计学显著性差异。
  故可得出结论,Pan 40mg,1次/d,po治疗RE疗效优于Ran 150mg,2次/d,po而与
  ome 20mg,1次/d,po相似。
  2.2 消化性溃疡(peptic ulcer, PU)
  2.2.1
十二指肠溃疡(duodenal ulcer, DU) cremer et al[7]在欧洲多中心研究中对比了Pan 40mg,1次/d,po与Ran150mg,2次/d,po治疗DU276例的疗效。2wk时内镜证实的愈合率Pan组为73%,而Ran组为45%(P<0.01). 症状缓解率分别为84%和72%(P<0.05)。
  说明Pan在治疗DU愈合率及症状缓解率方面均优于Ran. Rehener et al[8]在多中心研究中对比了Pan 40mg,1次/d,po与Ome 20mg,1次/d,po治疗DU 276例的疗效。结果2wk及4wk时DU愈合率及症状缓解率均无显著性差异。Muller et al[9]对Pan治疗DU的适当剂量作了研究,证实Pan 40mg,1次/d,po是治疗DU合适的剂量,增大剂量至80mg,
  1次/d,po,疗效并无明显提高。
  2.2.2 胃溃疡(gastric ulcer, GU) 与DU相似,Pan 40mg,1次/d, po疗效明显优于
  ran 300mg,2次/d,po[10],而与Ome 20mg, 1次/d,po相似[11]。但也有文献报道Pan 40mg,1次/d,po与Ome 20mg,1次/d,po相比,对DU疗效相似,而对GU疗程为4wk时Pan组愈合率高于Ome组[12]
  以上均以急性PU为研究对象,而Brunner等研究了106例对大剂量Ran治疗无效的
  pU患者。发现Pan 40mg~80mg,1次/d,po,疗程2wk~8wk,96.7%患者PU愈合,而
  12wk时愈合率达99%,仅1例伴有重度食管炎患者疗程长达6mo以上才获痊愈. pU愈合后予以Pan 40mg,1次/d,po维持治疗,绝大多数患者未再复发. 仅14例患者需增大剂量至80mg~120mg,1次/d,po才能防止复发[13]
  2.3 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, hp) Hp与PU的密切关系已属公认。根治Hp是预防PU复发的关键. Labenz et al[14] 用Pan 40mg,2次/d,po,Clarithromycin 250mg,2次/d,po,甲硝唑400mg,2次/d,po根治Hp感染,疗程1wk,停药4wk后复查. hp根除率为86%,且在PU伴Hp感染患者中Hp根除率高于功能性消化不良伴Hp感染者(根除率分别为94%,75%,P=0.28)。
  2.4 上消化道出血 各种原因引起上消化道粘膜损伤侵及血管均可引起上消化道出血。胃酸不利于创面的愈合和出血的停止,而且能使凝固的创面血块溶解.故抑酸治疗是对上消化道出血的有效疗法之一. 其目的是使胃内pH值持续保持在6.0以上数日,在此pH环境下才能使凝血生理机制较充分地得到发挥.目前推荐用法是持续静脉滴注,以Pan 40mg~80mg,静注,再以8mg/h持续静滴数日[15]
  
  3 不良反应
  随着PPI广泛应用于临床,其副作用逐步为人们所认识. 由于PPI核心为咪唑环,使其能诱导或抑制肝细胞色素P450酶的活性,从而影响其他药物的代谢. ome和Lan就有此副作用. 而Pan作为第三代PPI最大的特点之一就是缺乏此副作用.目前已有研究证实Pan不影响下列药物的体内代谢过程:安替比林[16]、咖啡因、酰胺咪嗪、安定、双氯灭痛[17]、地高辛[18]、乙醇、优降糖、避孕药、美托洛尔、尼群地平、苯丙羟基香豆素类[19]、苯妥因[20]、茶碱、华法林[21]
  Pan的不良反应大多较轻微,其发生率约为2.5%,包括轻度头痛、头晕、腹泻、皮肤瘙痒及皮疹,大多数不影响继续治疗. PPI抑制胃酸分泌,反射性引起高胃泌素血症。在动物试验中观察到高胃泌素血症刺激ECL细胞增生,可导致类癌的发生,但目前在临床应用中未发现此类改变[22]。McColl et al[23]研究对照了Hp(+)和Hp(-)
  两组患者接受Pan治疗所引起的高胃泌素血症. 结果Hp(+)组血清胃泌素水平明显高于
  hp(-)组,提示根除Hp可部分缓解Pan治疗所致的高胃泌素血症。Dammann et al[24]研究了Pan对人体内分泌激素的影响,结果证实Pan不影响血浆糖皮质激素及丙酸睾丸酮的水平. 对下列激素不产生足以引起临床表现的影响:T3,T4,TSH,甲状腺素结合蛋白、甲状旁腺激素 、胰岛素、胰高血糖素、肾素、醛固酮、FSH、LH、催乳素和生长激素[24]
  总之,Pan作为第三代PPI除了具有第一、二代PPI的优点外,还具有不诱导肝细胞色素P450酶的特点.随着广泛应用于临床,不良反应的发现也在增加,在临床实践中对
  pan的作用机制、临床适应症、剂量及疗程,不良反应等将不断加深认识。
  
  通讯作者 林万隆
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  收稿日期 1997-08-01 修回日期 1997-08-21
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