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骁悉在儿童风湿病中的应用进展生成

2012/03/02 13:23   来源:飞华健康网

  骁悉在儿童风湿病中的应用进展生成  

  李亚琴(综述),曹兰芳(审校) 中华现代儿科学杂志

  「摘要」  骁悉(cellcept)是一种免疫抑制剂,它通过抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶(IMPDH),选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖,对移植排斥和自身免疫性疾病等均有良好效果。另外,骁悉具有副作用小,没有肝肾毒性的特性,在临床上已得到广泛应用,应用前景良好。本文综述了骁悉的作用机制、药物动力学及其在儿童风湿病中的应用进展。

  「关键词」  骁悉;儿童;风湿病

  儿童风湿病包括幼年型特发性关节炎、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、皮肌炎等,在治疗中免疫抑制剂(包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、骁悉、甲氨蝶呤等)的应用起到非常重要的作用。骁悉在成人风湿病中的应用较多,疗效优于其他免疫抑制剂而副作用小。近几年在儿童风湿病中的应用也逐步增多,取得了良好的效果。本文将骁悉的作用机制、药物动力学及其在儿童风湿病中的应用综述如下。

  1  骁悉的生物学特性及作用机制

  1.1  药物动力学  骁悉(cellcept),其化学名为麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF),是麦考酚酸(mycophenolic acid,MPA)的2-乙基酯类衍生物。MMF口服后迅速被肠道吸收,经肠壁、肝脏及其他组织脱酯化,迅速转化为有活性作用的MPA。静脉注射MMF后,测定其t1   2少于2min[1]。MMF进入人体后,生物利用度达94%[2]。静注或口服8~12h后,MPA浓度有轻度回升,此现象与肠肝循环有关[1]。Sugioka等[3]的实验研究显示:MMF在人工消化液中是稳定的。在不同器官组织中MMF转变成MPA的速率依次是肝脏>肾脏>血浆>小肠上皮细胞。MPA在肝脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸(MPAG),再由肾脏排泄[2]。

  1.2  作用机制  MPA是效果很好、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MMF口服后在体内大量吸收,并迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物MPA,后者是可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径(denuvo pathway)中的一种限速酶,即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH),对鸟嘌呤核苷酸合成的另外一条途径即补救途径(salvage pathway)无影响[2]。IMPDH受抑制后导致鸟嘌呤核苷酸的减少,进而阻断DNA和RNA的合成。淋巴细胞主要依赖经典途径合成嘌呤核苷酸,而中性粒细胞却同时可通过经典和补救途径合成,故MPA对淋巴细胞更具有特异性,即MPA可选择性作用于增殖期的T和B淋巴细胞。

  2  骁悉在儿童风湿病中的临床应用进展

  2.1  系统性红斑狼疮(SLE)  是一种侵犯多系统和多脏器的全身结缔组织的自身免疫性疾病。患儿体内存在多种自身抗体和免疫病理学改变。文献报道[4]SLE的发病与抗双链DNA抗体有关,在使用骁悉治疗的36例SLE患者中有10例患者经治疗后抗双链DNA抗体水平有下降(P<0.001),因此骁悉对降低抗双链DNA抗体水平有效。过去对狼疮肾病的治疗多采用环磷酰胺(CTX)冲击疗法,但长期使用CTX治疗增加了生育能力受损和致癌的危险性,对处于生长发育期的儿童影响更大[5],新型免疫抑制剂MMF虽可有效控制病情,但对性腺发育和生长发育没有影响;并且对于CTX和环孢霉素A(CSA)治疗失败的病例仍然有效。付元凤[6]等报道4例MMF治疗的儿童狼疮肾病(LN),其中2例为CTX和CSA拮抗的LN,另2例初治的LN中有1例合并有溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜和恶性高血压,给予MMF 15~25mg/(kg·d)治疗3个月后患者发热、面部蝶形红斑、关节肿痛、胸闷心悸、肝脾肿大等临床症状和体征完全消失,复查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗RNA抗体均转阴性。徐虹[7]等也报道了对16例儿童Ⅳ型狼疮肾(LN)患儿,应用MMF治疗,剂量600mg/(m2·d),同时联合泼尼松龙口服1~2mg/(kg·d),疗程≥6个月,随访12个月时16例患儿中缓解13例,部分缓解3例,临床观察指标均有改善,免疫学指标的变化进一步显示MMF的免疫抑制作用,部分患儿的抗ds-DNA抗体阴转,取得了以往治疗未能相比的效果。国外学者Burattis[8]也报道11例儿童SLE用MMF 22mg/(kg·d)联合强的松治疗平均9.8个月(3~17个月),其中7例还联合羟氯喹,11例的狼疮活动指数(SLEDAI评分)、肾功能、补体、抗ds-DNA抗体均得到改善,并在应用MMF维持量中,强的松逐步减量,80%患者病情保持稳定。在观察的8例患儿中,不良反应未表现出药物浓度依赖性,即使在1.5g/d的剂量下,也无感染、皮肤瘙痒、白细胞减低、头痛、疲乏等表现。综上所述,骁悉可降低抗双链DNA等抗体水平,改善SLE临床症状,且副作用小,是较为理想的治疗儿童SLE的药物之一。

  2.2  过敏性紫癜  过敏性紫癜是一种全身无菌性小血管炎性疾病,是儿童风湿病中较为常见的疾病,部分病例病情反复迁延,易导致紫癜性肾炎,也是儿童慢性肾功能衰竭的常见原因之一,无特别有效的治疗方法。近年来大量的基础及临床研究发现,本病的发病与IgA介导的免疫反应有关,由于辅助性T、B淋巴细胞活性增强,产生大量IgA免疫复合物,沉积在全身小血管壁而致血管炎。张强、杨达胜[9]报道对14例顽固性混合型过敏性紫癜患儿应用MMF 20mg/(kg·d)治疗,总疗程2个月,疗程结束后随访12个月,结果13例皮疹、关节、腹部等症状不再反复,1例皮疹反复次数明显减少;其中6例合并紫癜肾炎者,2例单纯性血尿或蛋白尿患者及3例血尿和蛋白尿患者尿检完全恢复正常;1例急性肾炎型患者肉眼血尿消失,24h尿蛋白由治疗前1.39g/24h降至治疗后0.4g/24h;治疗前14例患儿的血清IgA水平为(1.75±0.35)g/L,CD+4/CD+8比值为1.85±0.29,均高于正常,经MMF治疗后血清IgA水平下降(P<0.01),CD+4/CD+8比值下降(P<0.05),完全缓解率达85.7%,观察结果显示了MMF治疗顽固性皮肤型过敏性紫癜的疗效,并提示MMF可能通过调节辅助性CD+4T细胞功能,而产生临床效应。

  2.3  幼年型类风湿性关节炎  幼年型类风湿性关节炎(JRA)是儿童时期常见的结缔组织病,以慢性关节炎为主要特征,并伴有全身多系统的受累。在治疗上MTX(甲氨蝶呤)应用较为广泛,但MTX副作用较大(如肝脏损害等)。MMF作为一种新型免疫抑制剂逐渐应用于JIA。Gallagher[10]报道用MMF治疗幼年型类风湿性关节炎的三期临床实验结果证实:MMF对幼年型类风湿性关节炎既有效又安全,在一组合并有眼色素膜炎的难治性幼年型类风湿性关节炎患者的治疗中,MMF与环孢霉素、MTX同样有效,但其细胞毒作用和其他副作用均小于后二者。Lepore[11]也报道了一组难治性儿童风湿病患者用MTX等常规治疗方案无效,改以MMF联合CSA和MTX治疗而取得疗效。
  3  副作用

  在治疗儿童风湿病中,MMF与硫唑嘌呤和环孢霉素相比,很大的优点是没有肝脏和肾脏毒性。其常见副作用是胃肠道反应、血液系统损伤、机会感染及有可能诱发肿瘤。胃肠道反应包括恶心、腹泻、腹痛等。血液系统损伤包括贫血和白细胞减少,多为轻度,因此服用本药应注意监测全血细胞计数。有学者报道,机会感染率轻度增高。在应用MMF剂量达3g/d组,巨细胞病毒(CMV)感染发生率增高[12,13]。亦有报道使用MMF后淋巴细胞增生症或淋巴瘤发生率增高[13,14],但目前还不能肯定MMF使肿瘤发生增多。目前儿童的推荐剂量是600mg/m2,但相关的药物动力学研究显示这一剂量与同等剂量用于成人相比,胃肠道不良反应较成人上升[15]。近期的药物动力学研究显示,MMF小剂量使用同样有效,且胃肠道副作用可以更小[16,17]。但也有学者报道,儿童应用MMF治疗风湿病的疗效和安全性尚不如成人[16,18]。

  4  总结

  综上所述,在风湿病的免疫治疗中,MMF开始起到越来越明显的作用,尽管MMF与目前使用的其他免疫抑制剂相比价格比较昂贵,在停药后如何维持治疗仍是一个尚未解决的问题,但对难治性、严重增生性狼疮肾患儿,尤其处于青春期患儿,仍可考虑优先选用MMF治疗,这样可有利于尽早控制病情,提高生活质量[7]。因此MMF在儿童风湿病中的临床应用前景还是十分广阔的。

  「参考文献」

  1  Bultingham R, Monroe S, Nichills A. Pharmacokinetics and bioavailability of mycophenolate mofetil in healthy subjects after singledose oral and intravenous administration. J Clin Pharmacol,1996,36:315-324。

  2  James J. Mycophenolate mofetil. Lancet,1996,348:1357-1359。

  3  Sugioka N, Chen SH, Hayashida K. Stability and pharmacokineric studies of a new immunosuppressant mycophenolate mofetil(RS61443)in rats. Biopharm Drug Dispos,1995,16:591-601。

  4  Bijil M,Horst G. Mycophenolate mofetil prevents a clinical relapse in patients with systemic lupus erythematosus at risk.Annals of the Rheumatic Disease,2003,62(6):534-539。

  5  董淑兰.环磷酰胺对肾病综合征患儿性腺损害及对其子代影响的远期追踪.中华儿科杂志,2000,38(12):759-761。

  6  付元凤,刘光陵,高远赋,等.霉酚酸酯治疗儿童狼疮肾炎及难治性肾病的临床与病理.中华风湿病学杂志,2001,5(2):128。

  7  徐虹,宋善路.霉酚酸酯治疗儿童Ⅳ型狼疮性肾炎疗效观察.临床儿科杂志,2004,22(8):554-555。

  8  Burattis S, Szer IS, Spencer CH, et al. Mycophenolate mofetil treatment of severe renal disease in pediatric onset systemic lupus erythematosus. Rheumatol,2001,28(9):2103-2108。

  9  张强,杨达胜.麦考酚酸酯治疗儿童顽固性过敏性紫癜.China Pharmacist,2004,7(12):954-955。

  10  Gallagher KT, Bernstein B. Juvenile rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumtol,1999,11(5):372-376。

  11  Lepore L, Kiren V. Autologous bone marrow transplantation versus alternative drugs in pediatric rheumatic disease. Haematologica,2000,85(11 Suppl):89-92。

  12  Europe Mycophenolate mofetil Cooperative Study Group. Placebo controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet,1995,345:1321-1325。

  13  The Tricontinental Mycophenolate mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded randomized clinical trial of acute rejection in cadaveric renal transplantative. Transplantation,1996,61:1029-1037。

  14  Sollinger HW, US Renal Transplant Mycophenolate mofetil Study Group. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation,1995,60:225-232。

  15  Bradley J, Bloom, MD. New drug therapies for the pediatric theumatic rheumatic disease. Current Opinion in Rheumatology,2001,13:410-414。

  16  Buratti S, Szer IS, Spencer CH, et al. Mycophenolate mofetil treatment of severe renal disease in pediatric onset systemic lupus erythematosus. J Rheumatol,2001,28:2103-2108。

  17  Filler G, Hansen M, LeBlanc C, et al. Pharmacokinetics of mycophenolate mofetil for autoimmune desease in children. Pediatr Nephrol,2003,18:445-449。

  18  Imundo L. Three year followup of mycophenolate mofetil therapy in childhood SLE continued effectiveness as a maintenance agent. Ped Theum Online J,2003,2:104。

  作者单位: 200001 上海,上海交通大学医学院附属仁济医院儿科

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